Em sua primeira temporada, em 1920, a APFA contava com 14 times, entre eles Decatur (Illinois) Staleys, de George Halas , que em 1922 se tornou o Chicago Bears , o time dominante da NFL durante grande parte de seu período de formação. Joe Carr, um promotor experiente, sucedeu a Thorpe como presidente em 1921 e permaneceu nessa posição até sua morte em 1939. Ao longo dos anos 1920 e início dos anos 1930, o número de membros da liga oscilou entre 8 e 22 times, a maioria não em grandes cidades, mas em cidades como Akron , Canton, Dayton e Massillon , todos em Ohio; Racine , Wisconsin ; e Rockford , Illinois.
Com o profissionalismo amplamente considerado como o maior perigo para o futebol americano universitário, o futebol americano profissional era pouco mais respeitável do que o wrestling profissional. A profissionalização de Red Granges em 1925 deu um impulso temporário ao jogo profissional, mas o interesse pelo futebol americano profissional só poderia ser sustentado nas comunidades com franquias. A NFL tomou sua forma moderna em 1933 sob a orientação de Carr, quando foi reorganizada em duas divisões de cinco times de clubes de cidades grandes (com Green Bay a única exceção), cujos líderes se encontrariam no final da temporada pelo título da NFL.
Na década de 1930, o futebol americano profissional era predominantemente um esporte para espectadores da classe trabalhadora. O College All-Star Game da pré-temporada , criado pelo colunista de esportes do Chicago Tribune Arch Ward em 1934 para colocar o atual campeão da NFL contra um time de universitários recém-formados, ajudou a quebrar a barreira entre a faculdade e o futebol americano profissional. Nas décadas de 1930 e 1940, a popularidade do esporte profissional cresceu nas cidades da NFL, principalmente em Nova York sem uma grande universidade estadual com a qual competir pela lealdade da comunidade.